(da Dental Tribune) L’osteonecrosi delle ossa mascellari (ONJ) da farmaci è una entità nosologica nota da oltre un decennio1 e recentemente definita come «una reazione avversa farmaco-correlata, caratterizzata dalla progressiva distruzione e necrosi dell’osso mandibolare e/o mascellare di soggetti esposti al trattamento con farmaci per cui sia accertato un aumentato rischio di malattia, in assenza di un pregresso trattamento radiante»2.

La classe di farmaci più frequentemente associata al rischio di ONJ è rappresentata dai bisfosfonati (in particolare amino-bisfosfonati o Nitrogen-containing BisPhosphonate/NBP) e, recentemente, da denosumab (anticorpo monoclonale)3-6. Tali farmaci, caratterizzati da una prevalente azione anti-riassorbitiva nei confronti del metabolismo osseo trovano largo impiego per la prevenzione e il trattamento di lesioni scheletriche in pazienti con patologia onco-ematologica e per la cura di patologie osteometaboliche, prevalentemente osteoporosi primaria o secondaria. In questo articolo ci occuperemo solo di pazienti con patologia onco-ematologica. Oltre ai farmaci con azione anti-riassorbitiva, in questa ultima categoria di pazienti sono stati riportati casi di ONJ associati ad altri farmaci con prevalente attività anti-angiogenetica, quali: Bevacizumab e Aflibercept (farmaci anti-VEGF)7, Sunitinib, Sorafenib, Cabozantinib e Regorafenib (inibitori delle Tirosin-Kinasi/TKIs)8,9, Everolimus e Temsirolimus (inibitori mTOR/mammalian target of rapamycin)10. Questi farmaci sono utilizzati per la prevenzione e il trattamento di differenti neoplasie metastatiche, hanno dimostrato potenzialità eziopatogenetiche nei confronti di ONJ, sia in mono-somministrazione che, più di frequente, in associazione ai BP, e sono destinati a grande utilizzo in futuro.
Tra i farmaci anti-riassorbitivi, i BP sono ancora i più utilizzati in formulazioni invasive (e.v.) e per dosi cumulative/tempi elevati (con conseguente maggiore concentrazione nel compartimento osseo), esponendo tali soggetti a un maggiore rischio d’insorgenza di ONJ anche per l’azione sinergica di altri fattori di rischio fortemente associati alla patologia. Tra i fattori di rischio sistemici annoveriamo i trattamenti con farmaci chemioterapici e/o steroidei e la presenza di co-morbidità favorenti (ad esempio, diabete, anemia, immunosoppressione)11-13. Mentre tra i fattori di rischio locali troviamo: la presenza di patologia infiammatoria dento-parodontale, le procedure chirurgiche dento-alveolare e l’utilizzo di dispositivi protesici incongrui (ad attività lesiva nei confronti della barriera meccanica mucosale)12,14.
La presenza di diversi fattori di rischio nei pazienti oncologici li rende esposti a un rischio totale di ONJ compreso tra 0,2% e il 6,7%3,15.
Pertanto, in questo gruppo di pazienti l’approccio preventivo deve iniziare ancor prima della somministrazione del farmaco associato al rischio di ONJ e deve proseguire regolarmente per tutta la durata del trattamento, attraverso l’azione sinergica di diverse figure professionali tra cui l’odontoiatra (gestione delle problematiche orali e loro prevenzione), l’onco-ematologo (gestione della patologia di base) e il medico curante e/o altri specialisti (gestione del dolore e delle comorbidità).
In particolare, l’odontoiatra ha progressivamente assunto negli anni un ruolo fondamentale non solo nella diagnosi precoce di ONJ, attraverso l’intercettazione dei segni clinico-radiologici precoci della malattia, ma soprattutto nella sua prevenzione. È ampiamente documentato come l’incidenza di ONJ sia fortemente correlata a fattori di rischio locali.
Tali condizioni, influiscono sul profilo di rischio del paziente oncologico e devono, pertanto, essere opportunamente gestite dallo specialista della salute orale.

Gestione odontoiatrica del paziente oncologico a rischio di ONJ
La gestione odontoiatrica dei pazienti oncologici a rischio di ONJ prevede innanzitutto una distinzione fra due categorie di soggetti a rischio: pazienti in attesa di iniziare il trattamento; e pazienti in corso di trattamento con farmaci anti-riassorbitivi e/o anti-angiogenetici ONJ-relati11.
Per la prima categoria, le strategie preventive si basano sull’eliminazione dei fattori di rischio locali (quindi solo prevenzione primaria); per la seconda gli approcci preventivi sono di tipo sia primario sia secondario, ovvero riguardano non solo l’eliminazione dei fattori di rischio locali ma anche l’intercettazione di tutti i segni clinici e radiologici associati agli stadi precoci di malattia (diagnosi precoce).
Infine approfondiremo il management ad hoc delle patologie odontoiatriche, da risolvere sia prima dell’assunzione dei farmaci che durante e dopo la stessa; tale management è sempre finalizzato al raggiungimento/mantenimento di un adeguato stato di salute dento-parodontale11-14,16.
Inoltre, va specificato che le procedure odontoiatriche vengono divise in tre categorie: 1) “indicate”, in quanto necessarie per ridurre il rischio di ONJ; 2) “possibili”, ovvero con rischio tendenzialmente basso ed eseguite a scopo elettivo; 3) “controindicate”, ossia con rischio alto e/o benefici inconsistenti11.

_a Prevenzione primaria
Sia nel paziente in pre-terapia che in corso di terapia, le misure preventive primarie si basano sulla promozione di un buono stato di salute orale, con la programmazione di sedute d’igiene orale professionale, la comunicazione di corrette istruzioni per il mantenimento domiciliare e la validazione clinico-strumentale dello status di salute dento-parodontale (compresa la congruità dei restauri conservativi e dei restauri protesici fissi e mobili presenti) in tutto il periodo pre-, durante e post-assunzione dei farmaci associati a ONJ11,12,16-18.
In caso di riscontro di patologie odontoiatriche in atto in pazienti in pre-terapia, queste andranno risolte sempre prima dell’assunzione di farmaci ONJ-relati; a meno che la terapia con farmaci associati a ONJ non sia improcrastinabile, in quel caso si attueranno gli stessi protocolli dei pazienti già in terapia.
Sia le procedure chirurgiche che quelle non chirurgiche atte all’eliminazione di focolai infettivi sono classificate come “indicate” e teoricamente esenti da complicanze post-operatorie nei pazienti che ancora non assumono farmaci ONJ-relati. Va precisato che dopo trattamenti invasivi (ovverosia, avulsioni dentarie semplici o complesse, chirurgia parodontale o endodonzia chirurgica) bisognerebbe attendere la completa guarigione ossea prima dell’inizio della terapia farmacologica (4-6 settimane)11,17. Qualora la terapia farmacologica non sia programmabile dopo la completa guarigione dei siti chirurgici, le procedure chirurgiche prevedono gli stessi accorgimenti del paziente già esposto a farmaci associati a ONJ: devono essere quindi eseguite sotto profilassi antibiotica a largo spettro e andrà sempre ricercata la guarigione del sito chirurgico per prima intenzione attraverso l’esecuzione di lembi mucoperiostei a spessore totale, anche nel caso di estrazioni semplici (si veda protocollo PROMaF al link http://www.policlinico.pa.it/portal/index.php?option=displaypage&Itemid=264&op=page&SubMenu=)19-21.

_b Prevenzione secondaria
Si attua nei pazienti già in corso di trattamento con farmaci anti-riassorbitivi e/o anti-angiogenetici ONJ-relati, ed è necessario intercettare tutti i segni clinici e radiologici, primari e secondari, associati agli stadi precoci di malattia, mediante controlli periodici (Figg. 1a, 1b, 2a-2c)14,22,23.
Il segno maggiore di ONJ è l’esposizione dell’osso necrotico, che può essere presente o assente, associato o meno ai segni clinici minori, quali: gli ascessi odontogeni associati o meno a fistole mucose e/o cutanee; la mobilità dentaria a rapida insorgenza; alterazioni sensoriali del nervo alveolare inferiore, la presenza di sequestri spontanei, il trisma e le tumefazioni dei tessuti molli. Tutti questi segni clinici possono essere associati a dolore.
Nel caso di sospetto, la diagnosi clinica va correlata alle indagini strumentali radiologiche; al momento l’ortopantomografia (OPT) e le radiografie endorali sono classificate come indagini di I livello, mentre la TC (sia spirale sia CBCT) è classificata come esame diagnostico radiologico di II livello, da riservare a casi dubbi o complessi e da associare eventualmente alla risonanza magnetica13,22.
I segni radiologici da valutare principalmente sono riportati in Tabella 1.

_c Management odontoiatrico
Il management dei pazienti oncologici a rischio di ONJ riguarda non solo tutte le procedure odontoiatriche che hanno come obiettivo la rimozione di focolai infettivi, ma anche tutti i trattamenti odontoiatrici riabilitativi.
Innanzitutto, sia le estrazioni semplici che complesse sono considerate “indicate” e necessarie se in presenza di focolai infettivi nei pazienti che assumono o hanno assunto farmaci ONJ-relati per il trattamento della patologia oncologica. Come precedentemente descritto, le avulsioni dentarie devono essere eseguite sotto profilassi antibiotica a largo spettro e andrà sempre ricercata la guarigione del sito chirurgico per prima intenzione attraverso l’esecuzione di lembi mucoperiostei a spessore totale (si veda protocollo PROMaF). Inoltre, nei pazienti in terapia andrà valutata con l’oncologo l’eventuale sospensione della terapia (si veda Tabella 2).
Qualora la presenza di lesioni endodontiche e/o parodontali richiedano procedure chirurgiche (endodonzia retrograda e/o chirurgia parodontale), andrà assicurata una copertura ossea stabile con lembo mucoperiosteo per la chiusura primaria del sito e prescritta la profilassi medica.
Diversamente, tutte le procedure chirurgiche pre-implantari e implantari sono sempre “controindicate”, in quanto il rischio che il paziente onco-ematologico possa incorrere in evento avverso è molto elevato e non c’è un rapporto costo-beneficio favorevole.
Tutte le manovre non invasive, come le terapie conservative ed endodontiche sono classificate come “indicate”, mentre l’ortodonzia è una procedura “possibile”, avendo l’accortezza di applicare forze deboli18.
Anche la realizzazione di manufatti protesici, sia fissi sia mobili, è una procedura “possibile”; nel caso di protesi fissa bisognerà rispettare con attenzione l’ampiezza biologica ed eventualmente ricercare una chiusura del manufatto protesico sopra-gengivale. Le protesi mobili, “possibili”, dovranno essere costantemente rivalutate nel tempo durante le visite di controllo, per evitare che possano traumatizzare la mucosa orale creando decubiti18.
Queste informazioni insieme ai protocolli terapeutici dell’ONJ sono state oggetto di un importante lavoro di consensus da parte di due società scientifiche italiane, la SIPMO (www.sipmo.it) e la SICMF (www.sicmf.org), che è approdato nella stesura della versione 1.1. delle raccomandazioni per ONJ, scaricabile gratuitamente al link http://www.sipmo.it/raccomandazioni-clinico-terapeutiche-sullosteonecrosi-delle-ossa-mascellari-associata-a-bisfosfonati-e-sua-prevenzione/11.
Ad oggi, lo stesso gruppo di lavoro sta studiando la versione 2.0, insieme a un progetto di aggiornamento sul territorio nazionale in collaborazione con CAO.
Parallelamente, il Settore di ricerca in Medicina orale di Palermo è sempre stato attento al problema dell’ONJ, sia attraverso la collaborazione con la SIPMO sia con lo sviluppo del protocollo PROMaB (Prevenzione e Ricerca sull’Osteonecrosi delle Ossa Mascellari da Bifosfonati), e poi con il percorso PROMaF (Prevenzione e Ricerca sull’Osteonecrosi delle Ossa Mascellari da Farmaci), all’interno dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico “P. Giaccone” di Palermo19.
Ulteriore prodotto di questo impegno è rappresentato dalla creazione del portale web OnOff (http://onoff.sipmo.it/) nato dall’idea della prof.ssa Giuseppina Campisi (AOUP “P. Giaccone”, Palermo), del prof. Natale D’Alessandro† (AOUP “P. Giaccone”, Palermo), dal prof. Lorenzo Lo Muzio (presidente SIPMO) e della dott.ssa Olga di Fede (ricercatrice UNIPA), finalizzato alla raccolta di dati anamnestici, clinici e radiologici relativi ai pazienti affetti da osteonecrosi delle ossa mascellari associata all’utilizzo di farmaci. La raccolta dati potrà essere effettuata, in forma gratuita, in tutti i centri che ne faranno richiesta. Si tratta di un database dei casi di ONJ che permetterà di raccogliere i casi clinici di ONJ, e tutte le variabili associate all’evento avverso, collaborando così con l’AIFA per la segnalazione dei nuovi casi. La realizzazione di questo progetto permetterà di potere abbattere i bias derivanti da un’imprecisa raccolta di dati relativi a questa emergente e severa patologia, determinando un maggior controllo dell’incidenza dei nuovi casi e un rapido sistema di second opinion per il management.
Inoltre, recentemente è stata rilasciata l’app DoctOral, gratuita e disponibile sia per sistemi iOS (su iTunes) che Android (su Google Play), in grado di fornire agli operatori del settore sanitario e agli studenti di medicina e di odontoiatria, un percorso guidato non solo per la gestione odontoiatrica del paziente a rischio di osteonecrosi delle ossa mascellari farmaco-relata, ma anche per il riconoscimento di lesioni del cavo orale.

Home message
Nonostante l’ONJ sia una patologia severa e debilitante, si sono fatti grandi passi avanti nella sua cura e prevenzione. Per questo, non si può più pensare di evitare i trattamenti nei pazienti in cura con farmaci associati alla ONJ. È compito di tutti gli odontoiatri e professionisti della salute orale assicurare un’efficace comunicazione con il paziente e una valida collaborazione con i medici prescrittori al fine di prevenire tutte le complicanze legate all’osteonecrosi delle ossa mascellari, che possono e devono essere al più evitate. Se si crede che l’odontoiatria sia una disciplina importante per la salute generale del paziente, l’odontoiatra non può non fare la sua parte al servizio della sanità generale.

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